Компьютерное моделирование взаимодействия лекарство-рецептор

krokodil1

Мой хороший знакомый попросил узнать, может ли кто-нибудь за разумные деньги в начале декабря провести несколько мастер-классов по основам компьютерного моделирования взаимодействия лекарственных препаратов с соответствующими рецепторами для небольшой группы аспирантов (2-3 человека) из других вузов. Интересуют, в основном, такие сведения: каких классиков почитать для начала, в какой программе лучше всего обсчитывать, какие параметры нужно извлекать из расчетов. Желательно продемонстрировать всё это на паре-тройке примеров.
Насколько я знаю, у Зефирова таким моделированием занимаются?

kaygorod

В ИБХ у Ефремова занимаются именно этим.
Могу узнать контакты парней из его группы. Думаю они будут очень даже не против провести за небольшой гешефт мастер-класс.

krokodil1

Спасибо, это было бы замечательно.

olga75olga75

если вам нужен докинг, то это не совсем по их душу. Ищите специалистов именно по докингу.

olga75olga75

просто взаимодействие молдинамику вам может рассказать тысяча человек ( и ефремовская, и шайтановская, и наша лабы а докинг - это несколько иная тема. Это очень-очень приблизительный ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ расчет силы взаимодействия между большим количеством низкомол-ых лигандов и рецептором.
Основное отличие: молдинамика расчитана на адекватное приближение, а докинг на перебор большого числа молекул (адекватность оочень понижена).

Dandy25

а этот перебор дал сильные результаты в каком-то случае? на чём?

olga75olga75

Ну берут рецептор. К нему нужен лиганд. Беруд 100000 мелких молекул и начинают проводить по определенной траектории под разными углами к активному центру фермента, на каждом шагу измеряя энергию системы. То есть по сути это даже не молдинамика, а молмеханика (энтропийные факторы, соответственно не учитываются ВООБЩЕ). Ну и исходя из цифр вычисляют что-то типа "дельта-же" (это вообще не дельта-же, а просто цифра, которую можно сравнивать). Ну и находят среди 100000 молекул те, которые круто взаимодействуют. Проверяют их биохимически - и ОПА - новое лекарство.

krokodil1

взаимодействия лекарственных препаратов с соответствующими рецепторами

Да, нужен специалист именно по докингу. Те аспиранты, насколько я понимаю, фармакологи/биохимики, занимаются как раз поиском лекарств. А что, на химфаке докингом не занимаются? А у Ефремова?

Serge_FL2

боюсь и докинг, и молмеханика/динамика в своем принципе не расчитаны на адекватное приближение.

olga75olga75

Когда я был у Ефремова на практике именно докингом они не занимались. Хотя софт у них, вроде есть. Прежде чем заниматься докингом, нужно собрать рецептор и оптимизировать - это в любом случае MD.
2IPolyacov - нам ваш Ермилов говорил, что для крупных систем MM дает лучшее приближение чем QM, даже если задать хороший базис. В MM уже внесены эмпирические параметры, подобранные по эксперименту. QM все считает с нуля и добиться соответствия для крупной системы ИМХО сложнее. Ну и по времени - просто нереально считать.

Serge_FL2

Жесть. ММ не считает реакций в принципе, не считает возбужденных состояний и дофига реально полезных вещей, так что как приближение оно в принципе не может быть лучше ab initio методов. Эмпирические параметры в ММ обычно параметризуются под потенциалы, полученые, через QM, так что как они могут быть лучше мягко говоря не очень понятно. Ну а смотря что нереально считать. есть же гибридные методы км/мм- там даже белки можно считать.

olga75olga75

ММ\МД не считает РЕАКЦИЙ - да, не считает. Но топикстартер обозначил вполне определенный круг задач: лиганд-рецепторные взаимодействия. Здесь реакции не нужны.
Здесь, окромя стандартного набора взаимодействий, нужен учет энтропии и Н-связей. С Н-связями у молдинамики по-разному. Это зависит от реализации. Обычно они уделяют этому внимание и не апроксимируют Н-связь простой электростатикой (что совершенно по сути недопустимо).
ЗЫ. А вот поведение возбужденной молекулы МД посчитать может. Только для возбужденной молекулы нужно строить другую топологию, нежели чем для основного состояния.

olga75olga75

Что касается гибридных методов - то они необходимы для расчета белок-связанных низкомолекулярных кофакторов (обычно) или реакции в активном центре. И время расчета все равно несравнимое. Какой-нибудь флавино-содержащий белок если считать QMMM и флавиновый кофактор в приличном базисе с DFT тоже будет дайбоже считаться. С МД не сравнить.

olga75olga75

И да относительно эмпирических потенциалов. Не все параметризуются исходя из QM. Ван-дер-ваальсовы взаимодействия чаще всего параметризуются из эксперимента. А от жесткостей часто добиваются, чтобы ММ-модель отображала ИК-спектр молекулы (расчетный или экспериментальный).
Оставить комментарий
Имя или ник:
Комментарий: